L'haploinsuffisance de MYT1L dans les neurones humains et les souris provoque l'autisme

Psychiatrie Moléculaire (2023)Citer cet article

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MYT1L est un facteur de transcription associé aux troubles du spectre autistique (TSA) qui est exprimé dans pratiquement tous les neurones tout au long de la vie. La manière dont les mutations MYT1L provoquent des phénotypes neurologiques et si elles peuvent être ciblées reste énigmatique. Ici, nous examinons les effets du déficit en MYT1L sur les neurones humains et les souris. Les souris mutantes présentent des retards de développement neurologique avec des cortex plus fins, des phénotypes comportementaux et des changements d'expression génique qui ressemblent à ceux des patients atteints de TSA. Les gènes cibles de MYT1L, notamment WNT et NOTCH, sont activés lors de l'épuisement de MYT1L et leur inhibition chimique peut sauver une neurogenèse retardée in vitro. Le déficit en MYT1L provoque également une régulation positive du principal canal sodique cardiaque, SCN5A, et une hyperactivité neuronale, qui pourrait être restaurée par l'inactivation par l'intermédiaire du shRNA de la surexpression de SCN5A ou de MYT1L dans les neurones postmitotiques. L'application aiguë de la lamotrigine, un inhibiteur des canaux sodiques, a également permis de sauver des défauts électrophysiologiques in vitro et des phénotypes comportementaux in vivo. Par conséquent, la mutation MYT1L provoque des anomalies neurologiques développementales et postmitotiques. Cependant, une intervention aiguë peut normaliser les phénotypes électrophysiologiques et comportementaux qui en résultent à l'âge adulte.

Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neurodéveloppemental (TDN) courant caractérisé par des changements de comportement, notamment des modèles sociaux altérés [1]. Les TSA sont souvent associés à des pathologies coexistantes, notamment l'épilepsie, la déficience intellectuelle et l'hyperactivité. Les mutations génétiques affectant la communication neuronale confèrent un risque accru de TSA et offrent des cibles thérapeutiques possibles [2]. Cependant, l’hétérogénéité génétique des TSA est énorme et de multiples régulateurs transcriptionnels ont récemment été associés à ce groupe de troubles. En effet, des modèles murins montrent que des mutations de remodeleurs de la chromatine, tels que les membres du complexe Chd8 et BAF comme Smarcc2, peuvent induire des phénotypes comportementaux [3,4,5,6], suggérant un rôle causal potentiel dans les TSA. Pourtant, leur contribution à la maladie et leur pertinence clinique restent souvent insaisissables [7], ce qui limite le développement de traitements ciblés pour les troubles mentaux associés aux régulateurs génétiques au moment du diagnostic [8, 9].

Parmi les 91 régulateurs de la chromatine ou des gènes les plus fortement associés aux TSA (catégorie 1 ; [10]), MYT1L est exprimé spécifiquement et continuellement dans pratiquement tous les neurones tout au long de la vie [10,11,12]. MYT1L est un facteur de transcription à doigt de zinc conservé et des mutations ont été rapportées chez des patients diagnostiqués avec une déficience intellectuelle, une schizophrénie, une épilepsie et un TSA [13,14,15,16,17,18], ce qui suggère que la régulation génique médiée par MYT1L pourrait être importante. dans la prévention des TDN, y compris les TSA. En effet, 98 % (50 sur 51) des cas actuellement signalés de délétion hétérozygote de MYT1L ou de mutations avec perte de fonction ont été diagnostiqués avec un TSA et/ou une déficience intellectuelle (19). Outre les caractéristiques comportementales, plusieurs patients porteurs de mutations MYT1L présentent également des retards de développement, une obésité, des convulsions et des malformations cérébrales (19). MYT1L était l’un des trois facteurs originaux capables de reprogrammer directement les fibroblastes en neurones fonctionnels lors d’une surexpression [20]. MYT1L est un répresseur transcriptionnel qui peut améliorer l'identité neuronale in vitro en réprimant activement plusieurs voies de développement, notamment WNT et NOTCH. Ceci est réalisé en partie grâce au recrutement de silencieux épigénétiques tels que SIN3/HDAC (21,22,23). De manière inattendue, des expériences de reprogrammation ont également révélé que MYT1L se lie et réprime plusieurs programmes génétiques non neuronaux, tels que les gènes musculaires et fibroblastiques, suggérant un rôle de sauvegarde pan-neuronale qui fait taire d'autres gènes spécifiques à la lignée (21, 24, 25). En effet, des études récentes ont décrit que l'haploinsuffisance de Myt1l, causée par une mutation par décalage de cadre de l'exon 15 de Myt1l ou par la suppression de l'exon 9, induisait une altération du développement cérébral et des phénotypes comportementaux chez la souris (26, 27). Cependant, un certain nombre de questions importantes restent sans réponse. Par exemple, il n’est pas clair si des mutations distinctes de MYT1L provoquent des phénotypes qui se chevauchent, comme le suggèrent les rapports des patients. De plus, aucune étude ne présente les effets de l’épuisement de MYT1L dans les neurones humains. Enfin, les mécanismes moléculaires à l’origine des phénotypes neurologiques et s’ils se prêtent à une intervention sont inconnus.