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Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9595 (2023) Citer cet article

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Le développement et le fonctionnement appropriés des interneurones télencéphaliques GABAergiques sont essentiels au maintien de l’équilibre d’excitation et d’inhibition (E/I) dans les circuits corticaux. Le glutamate contribue au développement des interneurones corticaux (CIN) via les récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDAR). L'activation du NMDAR nécessite la liaison d'un co-agoniste, soit la glycine, soit la d-sérine. La d-sérine (co-agoniste de nombreuses synapses matures du cerveau antérieur) est racémisée par l'enzyme neuronale sérine racémase (SR) de la l-sérine. Nous avons utilisé des souris knock-out constitutives SR (SR−/−) pour étudier l'effet de la disponibilité de la d-sérine sur le développement des CIN et des synapses inhibitrices dans le cortex prélimbique (PrL). Nous avons constaté que la plupart des Lhx6 + CIN immatures exprimaient SR et la sous-unité NMDAR obligatoire NR1. Au jour embryonnaire 15, les souris SR−/− présentaient une accumulation de GABA et une prolifération mitotique accrue dans l'éminence ganglionnaire et moins de cellules Gad1 + (acide glutamique décarboxylase 67 kDa; GAD67) dans le néocortex E18. Les cellules Lhx6 + se développent en CIN parvalbumine (PV+) et somatostatine (Sst+). Dans le PrL du jour postnatal (PND) 16 souris SR−/−, il y avait une diminution significative de la densité GAD67+ et PV+, mais pas de la densité SST + CIN, qui était associée à une réduction des potentiels post-synaptiques inhibiteurs dans les neurones pyramidaux de la couche 2/3. Ces résultats démontrent que la disponibilité de la D-sérine est essentielle au développement prénatal des CIN et à la maturation du circuit cortical postnatal.

Les interneurones corticaux (CIN) dérivés de l'éminence ganglionnaire ventrale médiale (MGE) façonnent plusieurs aspects de la maturation du circuit cortical au cours du développement et maintiennent l'équilibre excitateur-inhibiteur (E/I) cortical1,2,3. En maintenant l’équilibre E/I, les CIN jouent un rôle essentiel dans la promotion d’un traitement efficace de l’information et de fonctions cognitives supérieures1,2,3. Les identités et le nombre de CIN pertinents pour le traitement du signal diffèrent en fonction du contrôle spatial et temporel des cellules progénitrices provenant du MGE. Les CIN migrant du MGE mûrissent et forment finalement des connexions avec les neurones pyramidaux excitateurs du néocortex.

Une grande partie des progrès dans la compréhension de la manière dont le MGE génère des sous-types de CIN proviennent de programmes génétiques intrinsèques pilotés par des facteurs de transcription spécifiques, notamment Lhx-6, un facteur de transcription homéodomaine LIM4,5,6. Lhx6 est un régulateur principal des CIN et des interneurones de l'hippocampe (HIN) dérivés du MGE, et est à la fois nécessaire et suffisant pour la migration tangentielle de la plupart des CIN hors du MGE ainsi que pour la différenciation et le positionnement de ces CIN dans des couches corticales spécifiques5, 7. Lhx6 Les cellules + se différencient principalement en sous-types d'interneurones parvalbumine (PV) et somatostatine (Sst)5, 8. La perte prénatale de Lhx6 entraîne considérablement moins d'interneurones PV+ et Sst+ dans le néocortex et l'hippocampe5. Cela entraîne moins de courants post-synaptiques inhibiteurs spontanés dans le gyrus denté, ce qui entraîne une diminution de l'inhibition. Cependant, la suppression conditionnelle de Lhx6 à l’âge adulte n’affecte pas le nombre de PV + CIN et n’a aucun impact sur leurs propriétés morphologiques et physiologiques9.

Outre les facteurs de transcription tels que Lhx6, les signaux intracellulaires et extracellulaires affectent également le nombre d’interneurones10. Il existe de plus en plus de preuves que l’activation des récepteurs ionotropes du N-méthyl-d-aspartate (NMDAR) contribue au développement des CIN. Avant la synaptogenèse, les NMDAR situés sur les IN en migration fournissent une source critique d'entrée de Ca2+11, 12. Les NMDAR sur les progéniteurs immatures et migrateurs dérivés de MGE régulent la maturation des PV+ et Sst + CIN à des moments juvéniles et adolescents13. Les NMDAR sont uniques car ils nécessitent la liaison d’un co-agoniste, de la d-sérine ou de la glycine pour s’ouvrir. La d-sérine est racémisée à partir de la l-sérine par l'enzyme neuronale sérine racémase (SR)14 et est le principal co-agoniste requis pour l'activité synaptique du NMDAR et la plasticité dépendante du NMDAR au niveau de nombreuses synapses matures du cerveau antérieur15,16,17. Nos travaux récents soutiennent un nouveau mode autocrine de la d-sérine synaptique, montrant que la SR est localisée dans les régions postsynaptiques mais non présynaptiques des synapses excitatrices au niveau des neurones corticaux glutamatergiques et inhibiteurs18, 19.